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| 內容簡介： |
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| 目錄：
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1易感宿主的感染001
1.1 引言 001
1.2 简述病毒致病研究的历史 001
1.2.1 微生物传染源 001
1.2.2 最早发现的人类病毒 002
1.2.3 病毒致病机制研究的黄金年代 003
1.2.4 新千年与病毒致病机制研究 004
1.3 感染的基础 004
1.3.1 一系列不幸事件 004
1.3.2 感染的起始 007
1.3.3 病毒的侵入 008
1.3.4 成功的感染必须调节或逃避宿主的防御 012
1.3.5 病毒的传播 013
1.3.6 病毒对器官的侵害 019
1.3.7 病毒的嗜性 022
1.4 展望 025
2人群的感染027
2.1 引言 027
2.2 病毒致病机制 027
2.2.1 统计学 030
2.2.2 流行病学 031
2.2.3 排毒 033
2.2.4 病毒感染的传播 035
2.2.5 地理与季节 036
2.2.6 病毒的毒力 039
2.2.7 宿主对病毒性疾病的易感性 047
2.3 展望 050
3病毒攻击与宿主防御的抗衡：早期作用052
3.1 引言 052
3.1.1 初级的物理和化学防御 053
3.1.2 感染的第一个重要时刻 053
3.2 固有细胞防御 054
3.2.1 单个细胞如何探测来自外界的入侵 055
3.2.2 受体介导病原相关分子的识别 056
3.2.3 细胞因子是固有细胞防御的初级产物 061
3.2.4 干扰素：早期预警和起作用的细胞因子 064
3.2.5 细胞凋亡（细胞程序性死亡） 074
3.3 敌对的细胞质：其他的固有防御 079
3.3.1 自噬 079
3.3.2 表观遗传沉默 079
3.3.3 RNA沉默 080
3.3.4 胞嘧啶的脱氨基作用［Apobec（载脂蛋白B剪接复合物）］ 080
3.3.5 Trim 蛋白（三重相互作用基序）蛋白 081
3.4 展望 082
4免疫防御087
4.1 引言 087
4.1.1 天然和适应性免疫反应 088
4.2 天然免疫反应 089
4.2.1 一般特征 089
4.2.2 哨兵细胞 089
4.2.3 自然杀伤细胞（NK细胞） 092
4.2.4 补体 094
4.2.5 炎症反应 097
4.3 适应性免疫应答 099
4.3.1 一般特征 099
4.3.2 适应性免疫系统的细胞 102
4.3.3 适应性免疫：来自于携带不同的抗原受体的淋巴细胞的行为 104
4.3.4 抗原递呈与免疫细胞的活化 108
4.3.5 细胞介导的适应性免疫应答 113
4.3.6 抗体应答 117
4.3.7 免疫系统与脑 121
4.4 免疫病理学：免疫反应过度引起的机体损伤 122
4.4.1 免疫病理损伤 123
4.4.2 病毒感染导致的免疫抑制 126
4.4.3 全身性炎症反应综合征 126
4.4.4 自身免疫病 126
4.4.5 异源T细胞免疫 128
4.4.6 使免疫系统“短路”的超抗原 128
4.4.7 自由基介导的机制 129
4.5 展望 129
5感染模式135
5.1 引言 135
5.2 生活周期和宿主防御 136
5.3 生长的数学与感染模式的相关性 136
5.4 急性感染 139
5.4.1 定义和必要条件 139
5.4.2 急性感染倾向于被控制和清除 140
5.4.3 抗原变异为急性感染提供了选择优势 141
5.4.4 急性感染是普遍的公共卫生问题 143
5.5 持续性感染 143
5.5.1 定义和必要条件 143
5.5.2 无效的固有或天然免疫应答可促进持续性感染的发生 144
5.5.3 通过调控适应性免疫应答使持续性感染持久存在 144
5.5.4 削弱免疫监视可能导致持续性感染在组织的建立 148
5.5.5 当免疫系统细胞被感染时可能发生持续性感染 148
5.6 两种引起持续感染的病毒 149
5.6.1 麻疹病毒 149
5.6.2 淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒 151
5.7 潜伏性感染 151
5.7.1 一般特征 151
5.7.2 单纯疱疹病毒 152
5.7.3 EB病毒 158
5.8 慢发性感染: Sigurdsson的遗产 161
5.9 顿挫性感染 162
5.10 转化感染 162
5.11 展望 163
6人体免疫缺陷病毒致病机制166
6.1 引言 166
6.1.1 世界范围内的问题 166
6.2 HIV是一种慢病毒 167
6.2.1 HIV的发现和鉴定 167
6.2.2 HIV复制周期典型特征和辅助蛋白的作用 171
6.3 胞内靶蛋白 177
6.4 传播途径 178
6.4.1 病毒传染源 178
6.4.2 传播模式 179
6.4.3 传播机制 180
6.5 感染过程 181
6.5.1 病毒表型和感染的免疫细胞指标 181
6.5.2 感染应答的多样性 183
6.6 细胞免疫系统功能障碍的原因 183
6.6.1 CD4+ T淋巴细胞 184
6.6.2 细胞毒性T淋巴细胞 184
6.6.3 单核细胞和巨噬细胞 185
6.6.4 B细胞 185
6.6.5 自然杀伤细胞 185
6.6.6 自身免疫 185
6.7 HIV的免疫应答 186
6.7.1 体液免疫应答 186
6.7.2 细胞免疫反应 188
6.7.3 小结：关键性的平衡 188
6.8 艾滋病病人中HIV-1复制的动力学 188
6.9 HIV对不同组织和器官系统的影响 190
6.9.1 淋巴器官 190
6.9.2 神经系统 190
6.9.3 胃肠系统 192
6.9.4 其他器官系统 193
6.10 HIV与癌症 193
6.10.1 Kaposi肉瘤 194
6.10.2 B细胞淋巴瘤 195
6.10.3 肛门与生殖器癌症 195
6.11 治疗和预防的前景 196
6.11.1 抗病毒药物和治疗方法 196
6.11.2 高活性的抗逆转录病毒的治疗 196
6.11.3 开发预防性疫苗以预防感染 197
6.11 展望 198
7转化和肿瘤发生201
7.1 引言 201
7.1.1 转化细胞的特性 202
7.1.2 细胞增殖的调控 205
7.2 致癌病毒 208
7.2.1 致癌病毒的发现 209
7.2.2 转化细胞中的病毒遗传信息 214
7.2.3 病毒转化基因的起源和本质 219
7.2.4 病毒转化蛋白的功能 221
7.3 病毒癌基因产物激活细胞信号转导通路 221
7.3.1 病毒模拟细胞信号分子 222
7.3.2 细胞信号转导蛋白表达或活性的改变 225
7.4 病毒癌基因产物干扰细胞周期调控通路 231
7.4.1 由Rb蛋白引起的限制点控制的废除 231
7.4.2 病毒特异性cyclin的生成 234
7.4.3 cyclin依赖性激酶抑制剂的失活 235
7.5 转化细胞必定能生长和生存 235
7.5.1 促分裂信号和促生长信号的整合 235
7.5.2 转化细胞生存的机制 236
7.6 癌变所需的转化细胞特性的其他改变 241
7.6.1 免疫防御的抑制 241
7.7 人致癌病毒诱导转化和癌变的其他机制 242
7.7.1 非转导性、复合性致癌性逆转录病毒：具很长潜伏期的肿瘤发生 242
7.7.2 由肝炎病毒所致的癌变 244
7.8 展望 247
8疫苗250
8.1 引言 250
8.2 疫苗的历史起源 250
8.2.1 天花病的历史回顾 250
8.2.2 大规模的接种计划非常有效 251
8.3 疫苗基础知识 256
8.3.1 主动免疫与被动免疫 256
8.3.2 疫苗刺激免疫记忆 257
8.3.3 基本挑战 260
8.4 制作疫苗的科学与艺术 261
8.4.1 基本方法 262
8.5 疫苗技术 273
8.5.1 大多数灭活疫苗和亚单位疫苗依赖于佐剂的刺激免疫反应 273
8.5.2 免疫方式 275
8.5.3 免疫治疗 275
8.6 艾滋病疫苗的需求 276
8.6.1 挑战 276
8.6.2 主要事件 277
8.7 展望 277
9病毒病的防治280
9.1 引言 280
9.1.1 矛盾？如此多的病毒知识，如此少的抗病毒药物 280
9.1.2 历史背景 282
9.2 抗病毒化合物的发现 282
9.2.1 抗病毒药物发现的新词汇 283
9.2.2 抗病毒化合物的筛选 283
9.2.3 抗病毒药物设计（designer antivirals）和以计算机为基础的药物发现 287
9.2.4 “R”和“D”之间的区别 288
9.2.5 已获批准的抗病毒药物举例 290
9.2.6 寻找新的抗病毒药物靶点 296
9.2.7 抗病毒基因治疗和反式显性抑制剂 299
9.2.8 抗病毒药物的耐药性 300
9.3 人类免疫缺陷病毒（HIV）和艾滋病 301
9.3.1 抗HIV药物举例 302
9.3.2 治疗持续感染与抗药菌株出现的综合问题 306
9.3.3 联合治疗 308
9.3.4 策略性地中断治疗 309
9.3.5 面临的挑战和得到的教训 309
9.4 展望 310
10病毒的进化和新发病毒312
10.1 病毒的进化 312
10.1.1 病原微生物与宿主相互作用的经典理论 312
10.1.2 病毒群体是如何进化的？ 313
10.1.3 病毒的起源 324
10.1.4 自身基本特性既约束病毒进化，同时也驱动其进化 333
10.2 新发病毒 336
10.2.1 宿主与病毒相互作用的类型 337
10.2.2 传入新的宿主：生态中的基本问题 343
10.2.3 病毒生态位的扩展：自然选择的新发病毒简介 346
10.2.4 变异、重组以及重排扩大感染宿主范围 350
10.2.5 有些新发病毒是真正的新病毒 354
10.2.6 诊断病毒学相应诊断规范的改变 354
10.3 认识和可能性 355
10.3.1 传染性病原和公众认知 355
10.3.2 接下来会发生什么？ 356
10.4 展望 358
附录A 本书讨论的选择的几种动物病毒引起的疾病、流行病学及其致病机制362
附录B 特殊感染因子388
引言 388
类病毒 388
卫星病毒 388
朊病毒和传染性海绵状脑病 390
人传染性海绵状脑病（TSE） 391
术语395
索引403
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| 內容試閱：
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5.6 两种引起持续感染的病毒
5.6.1 麻疹病毒
xe "麻疹病毒"麻疹病毒作为副黏病毒家族的一个成员，它是一种常见的人类病原体并且无已知的动物宿主（附录A）。其基因结构和复制策略与那些棒状病毒疱疹样口腔炎病毒相似（卷I附录）。麻疹病毒是最易接触感染的人类病毒之一，每年在全世界造成约4000万人口的感染，导致100万～200万人死亡（主要是儿童）。这个数字可能在全球范围内被严重低估，因为在一些国家记录的保存非常困难。通常，感染一次就可使受染个体免疫终生。因此，病毒仅在能产生大量新的易感宿主（儿童）的人群存在。据群体遗传学家计算，需有多达20万～50万个体的社区才足以确保麻疹病毒的持续存在。
麻疹病毒的细胞受体包括蛋白xe "CD46"CD46和xe "CD150"CD150。CD150是所有毒株的受体，而CD46主要是疫苗株用和实验室保存病毒株的受体。因为广泛的细胞向性，许多麻疹病毒学家认为还有其他受体存在。在经过初始复制后，麻疹病毒将感染原发部位的单核和淋巴细胞，后者可迁移至输出淋巴结。当其在这些组织复制后，一小部分单核细胞、B细胞和T细胞受染并进入循环。淋巴组织的再次感染导致二次病毒血症，并且在肺和口腔的上皮细胞中持续复制。被称为Koplik斑的特征性口部病变是由迟发型变态反应所导致的，与引起典型麻疹皮疹的迟发型变态反应类似。急性感染的病程，也被称为未复合性麻疹，长达2周（图5.7）。急性感染可引起咳嗽、发热和眼结膜炎，并可产生终生免疫。
大部分麻疹病毒的受害者不能完全恢复，但是免疫抑制在1～2周后消失。结果，在这个时期的被不相关病原体导致的二级感染可能不会被宿主防御所检查。如果没有被立即干预或治疗，后果会很严重或致命。第三世界大量的麻疹感染后死亡的儿童是由于继发的感染导致的。几种免疫抑制机制已经被提出。麻疹病毒感染免疫系统细胞导致免疫应答失调。当Toll样受体受抗原刺激，产生白介素12。感染的T细胞和B细胞以及巨噬细胞都在细胞循环的晚期G1期被抑制，并且不能行使它们的正常功能。非感染的淋巴细胞也能通过直接接触在感染细胞的表面表达的病毒膜蛋白而受影响。
在一些极少数情况下，麻疹病毒的基因组和结构蛋白并没有被适应性免疫系统所清除，并且可能在感染的个体中存在数年。这些机理正在研究。一些麻疹病毒感染人的研究报道了持续感染和感染后产生的抗体转染的正相关性。麻疹的特异性抗体结合了病毒的膜蛋白，并且递呈到细胞的表面来诱导细胞内吞和蛋白酶对复合物的降解。因为这些膜蛋白的一种，病毒融合蛋白，能引起细胞融合并导致细胞死亡，当它暴露给了抗体之后能有效地阻断细胞被杀死，从而使病毒能在培养细胞里面长久生存。
一个很重要的发现是麻疹病毒能在紧随初次感染后的病毒血症期间通过感染淋巴细胞在体内的循环进入到大脑中。这种伴随免疫监测作用降低的一个组织中的二级感染导致了一系列的结果。其中一个就是xe "急性感染后脑炎"急性感染后脑炎，感染率为13000。其他的比较少见，但是迟发并且致命的大脑感染被称为xe "亚急性硬化性全脑炎"亚急性硬化全脑炎（SSPE）。这种疾病的一个表征是慢性感染，它是一个不寻常的持续感染变异（见“5.8 慢发性感染：Sigurdsson的遗产”和图5.1）。在年轻成人和儿童接触麻疹病毒之后，大约百万分之一发展成为SSPE。SSPE在刚出生1年或2年使受到麻疹病毒感染的小孩的身上的发病率比2年以后受感染的发病率高很多。这些疾病一开始感染很少的脑细胞。在这些细胞中，病毒基因表达特别是包被蛋白的合成被减弱。而且，在感染的病人的大脑中，完全病毒粒子的组装不能被检测到。基质蛋白（M）的改变可能导致病毒粒子的无效组装。尽管成熟病毒粒子的组装没有被检测到，但是病毒的核蛋白仍然在产生，并且感染的基因组能突触连接的神经元中传播。这些缺乏组装的病毒粒子的传播机理十分有意思，因为它要求融合蛋白的存在，但是并不需要病毒受体的存在。
人们缺乏可以验证的理论将这些令人兴奋的发现与持续感染机理联系起来。更关键的可能是验证这些理论是非常困难的，如果不是不可能的话。然而，如果有合适的动物模型，研究者们就能回答一些基础的问题。这些在急性感染发生的暂时性免疫抑制的影响对大脑感染吗？M蛋白的合成缺陷和部分组装是否是引起疾病所需要的和必需的，还是它们影响大脑中的其他一些选择程序？SSPE是否会引起急性感染？这些病毒中的基因表达缺陷是否由于暴露给宿主数年之后选择性积累而发生的？能产生人麻疹病受体的转基因小鼠已经有了，而且将会给这些重要的问题一个严谨而严密的回答。
5.6.2 淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒
淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒是沙粒病毒科家族的一种，是第一个发现的与人类的病毒性脑膜炎有关的病毒。可能更重要的是，近几年的关于它的研究已经揭示的一些免疫学原理和病毒病理，特别是关于持续感染和CTL识别与杀伤的部分。在早些时候就已经证明感染从啮齿动物（天然宿主）到人，并在人体内引起严重的神经性疾病和逐渐的损伤（一个动物感染的例子，见第10章）。感染的啮齿动物一生会排泄含有大量感染性病毒粒子的粪便和尿液，但是对它的生理没有明显的影响。这些小鼠因为在一生中都在产病毒所以被称为“携带者”。之所以称为携带者可能是因为两个原因：一，感染并不是致细胞病变，并且如果小鼠是先天被感染或一出生就被感染，那么，病毒蛋白就不被免疫系统所识别，因此感染就不能被免疫系统所清除。尽管如此，如果病毒粒子被注射到成年健康小鼠的大脑中，小鼠将会死于颅内急性免疫病理症。这些疾病很类似于人感染了淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒。
在小鼠模型中，在清除病毒和对颅内感染的致命反应都需要CTL。如果成年小鼠有CTL缺陷，直接注射病毒颗粒到大脑就不再是致命的了。同样的，小鼠在它的一生中都持续不断的产生病毒颗粒，正如在新生儿就看到持续感染。当对病毒有反应的CTL重新输入新生鼠，那么感染的病毒粒子将会在数周之后被清除。在新生儿持续感染中，脑并没有被感染，所以不会因为活化的T细胞而引起脑炎。新生儿的感染怎样“沉默”在清除感染的效应系统，仍在调查之中。最近的试验揭示了一个能识别淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒肽链结构域的克隆缺失T淋巴细胞的活化转变。
5.7 潜伏性感染
5.7.1 一般特征
xe "潜伏感染"潜伏感染可用三个主要的特征来描述：促进病毒大量复制的基因不表达或浓度非常低；含有潜伏病毒基因的细胞不被免疫系统识别；病毒基因组保持完整，以至于在以后能引起增殖性感染，使它的后代能传到新的宿主中（图5.1）。潜伏的基因组能作为一个非复制的染色体存在于非分裂的细胞中，如神经元（如单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒），或者当存在于可分裂细胞中时，自动的成为自主的，自我复制的病毒（如EB病毒或巨细胞病毒），还有一些整合到宿主的染色体中，与宿主基因组协同复制（如腺相关病毒）。
潜伏感染中的病毒基因组的“长期停留”对它的基因的稳定性起了很大的作用：在病毒的基因和宿主的基因表达调控之间必须存在一个平衡。现在没有关于潜伏感染的建立和维持的理论。但一个基本原则被提出即病毒基因组的表观遗传的变化起中心作用。一般地说，在潜伏感染中只有有限的病毒基因产物被表达。在含有单纯疱疹病毒（一种α疱疹病毒）潜伏感染的神经元只有唯一的RNA转录子合成，而没有蛋白合成。在另外一些情况，潜伏感染的细胞合成一小部分生产性复制所需的病毒蛋白，水痘-带状疱疹病毒，一种人α疱疹病毒，就是一个典型的例子。EB病毒（一种γ疱疹病毒）潜伏感染B细胞更复杂。至少9种病毒蛋白质和小分子病毒RNA是支持潜伏病毒基因组复制和调控宿主的免疫应答所必需的（表5.4）。对于β疱疹病毒，病毒小RNA可在潜伏感染建立过程中起作用。
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